Проявив интерес к математике, он привлек к себе внимание Иоганна Бернулли. Профессор стал лично руководить самостоятельными занятиями юноши. В 1726 г. Эйлер получил приглашение в Петербургскую Академию наук. Здесь он был зачислен сначала адъюнктом по кафедре высшей математики, в 1731 стал академиком (профессором), получив кафедру теоретической и экспериментальной физики, а затем (1733) кафедру высшей математики. Леонард Эйлер участвовал во многих направлениях деятельности Петербургской АН. Он читал лекции студентам академического университета, участвовал в различных технических экспертизах, работал над составлением карт России, написал общедоступное "Руководство к арифметике" (немецкое издание 1738-1740, русский перевод ч. 1-2, 1740). По специальному поручению академии Эйлер подготовил к печати "Морскую науку" (ч. 1-2, 1749) - фундаментальный труд по теории кораблестроения и кораблевождения.
Многочисленные его статьи в академических ежегодниках, первоначально посвященные преимущественно задачам механики, скоро принесли ему всемирную известность, а позже способствовали и славе петербургских академических изданий в Западной Европе. Непрерывный поток сочинений Эйлера печатался с тех пор в трудах Академии в течение целого века.
Исполнял Эйлер и многочисленные поручения Академии наук. Так, он обследовал разнообразные приборы и механизмы, участвовал в обсуждении способов подъема большого колокола в Московском кремле и т.п. Одновременно он читал лекции в академической гимназии, работал в астрономической обсерватории, сотрудничал в издании Санкт-Петербургских ведомостей, вел большую редакционную работу в академических изданиях и пр. В 1735 Эйлер участвовал в работе Географического департамента Академии, внеся большой вклад в развитие картографии России.
В 1741 году Эйлер принял предложение прусского короля Фридриха II переехать в Берлин, где предстояла реорганизация АН. В Берлинской АН Эйлер занял пост директора класса математики и члена правления, а после смерти её первого президента П. Л. Мопертюи несколько лет (с 1759 года) фактически руководил академией. За 25 лет жизни в Берлине он подготовил около 300 работ, среди них ряд больших монографий.
Живя в Берлине, Эйлер не переставал интенсивно работать для Петербургской АН, сохраняя звание её почётного члена. Он вёл обширную научную и научно-организационную переписку, в частности переписывался с М.В. Ломоносовым. Эйлер редактировал математический отдел русского академического научного органа, где опубликовал за это время почти столько же статей, сколько в "Мемуарах" Берлинской АН. Он активно участвовал в подготовке русских математиков; в Берлин командировались для занятий под его руководством будущие академики С. К. Котельников, С. Я. Румовский и М. Софронов. Большую помощь Эйлер оказывал Петербургской АН, приобретая для неё научную литературу и оборудование, ведя переговоры с кандидатами на должности в академии и т.д.
В последние годы своей берлинской жизни Эйлер исполнял фактически обязанности президента Академии, но должности этой так и не получил. В итоге летом 1766, несмотря на сопротивление короля, Эйлер принял приглашение Екатерины Великой и вернулся в Петербург, где оставался затем до конца своей жизни.
Заслуги Эйлера как крупнейшего учёного и организатора научных исследований получили высокую оценку ещё при его жизни. Помимо Петербургской и Берлинской академий, он состоял членом крупнейших научных учреждений: Парижской АН, Лондонского королевского общества и других.
Необыкновенно широк был круг занятий Эйлера, охватывавших все отделы современной ему математики и механики, теорию упругости, математическую физику, оптику, теорию музыки, теорию машин, баллистику, морскую науку, страховое дело и т.д. Около 3/5 работ Эйлера относится к математике, остальные 2/5 преимущественно к её приложениям. Свои результаты и результаты, полученные другими, Эйлер систематизировал в ряде классических монографий, написанных с поразительной ясностью и снабженных ценными примерами. Таковы, например, "Механика, или Наука о движении, изложенная аналитически" (т. 1-2, 1736), "Введение в анализ" (т. 1-2, 1748), "Дифференциальное исчисление" (1755), "Теория движения твёрдого тела" (1765), "Универсальная арифметика" (т. 1-2, 1768-1769), выдержавшая около 30 изданий на 6 языках, "Интегральное исчисление" (т. 1-3, 1768-1770, т. 4, 1794) и др. В 18 , а отчасти и в 19 веке огромную популярность приобрели общедоступные "Письма о разных физических и филозофических материях, писанные к некоторой немецкой принцессе..." (ч. 1-3, 1768-1774), которые выдержали свыше 40 изданий на 10 языках. Большая часть содержания монографий Эйлера вошла затем в учебные руководства для высшей и частично средней школы. Невозможно перечислить все доныне употребляемые теоремы, методы и формулы Эйлера, из которых только немногие фигурируют в литературе под его именем [например, метод ломаных Эйлера, подстановки Эйлера, постоянная Эйлера, уравнение Эйлера, уравнения Эйлера (в гидромеханике), формулы Эйлера, функция Эйлера, числа Эйлера в математике, число Эйлера, формула Эйлера-Маклорена, формулы Эйлера-Фурье, Эйлерова характеристика, Эйлеровы интегралы, Эйлеровы углы]. Эйлер принадлежит к числу гениев, чьё творчество стало достоянием всего человечества. До сих пор школьники всех стран изучают тригонометрию и логарифмы в том виде, какой придал им Эйлер. Студенты проходят высшую математику по руководствам, первыми образцами которых явились классические монографии Эйлера.
18 сентября 1783 года Эйлер скончался от апоплексического удара. Он был похоронен на Смоленском лютеранском кладбище.