Научное направление: «Модификация структурно-функционального состояния мембран с целью повышения устойчивости клеток и организма к факторам окружающей среды»
Шифры научных специальностей, в рамках которых разрабатывалось данное научное направление:
Краткая аннотация научного направления:
Новое научное направление относится к фармакологии, биологии и медицине, касается поиска соединений определенной химической структуры с гидроксильными, галогенными и другими заместителями в бензольных кольцах для лечения различных заболеваний, особое внимание было уделено поиску эффективных противопаразитарных и радиозащитных средств. В последнее время накопилось достаточно литературных данных, убеждающих нас в том, что клеточные мембраны и связанные с ними ферментные комплексы играют важную роль в формировании устойчивости клеток, тканей и организма к неблагоприятным факторам окружающей среды. Известно также, что процессы, протекающие в мембранах (ионный транспорт, биоэнергетика клетки и фотосинтез), наряду с реализацией генетической программы ДНК и внутриклеточной сигнализацией, лежат в основе протекания всех важнейших клеточных биохимических реакций, функционирования всех физиологических систем, адаптации и развития живых организмов. Было предположено поэтому, что физико-химические изменения клеточных мембран и мембраносвязанные процессы могут являться ключевыми в проявлении биологической активности новосинтезированных и известных химических соединений. Научная новизна данного направления характеризуется выявлением нового молекулярного механизма действия фармакологических препаратов, связанного с изменением протонной проводимости и эффективности образования энергии в мембранах митохондрий (Мх) - «энергетических станциях клетки». Известно, что энергия образуется в Мх в виде молекул АТФ за счет трансмембранного градиента ионов водорода (рН), молекулы АТФ являются универсальными для переноса энергии в виде макроэргической связи, при разрыве которой выделяется энергия, необходимая для осуществления всех клеточных процессов и поддержания постоянной температуры тела животных. Автором экспериментально было показано, что биологически активные химические соединения в зависимости от их концентрации и структуры могут иметь различную эффективность при ингибировании образования энергии в Мх, в различной степени снижая трансмембранный протонный градиент ?рН и разобщая процессы синтеза АТФ и дыхания. При разобщении, способствующем существенному изменению образования энергии и перестройке клеточного метаболизма, было показано торможение скорости обмена и деления клеток, эффективное профилактическое радиозащитное действие синтетических из классов двухосновных кислот (ДОК) и замещенных салициланилидов (ЗСА) и некоторых природных фенольных соединений при введении их до ?-облучения лабораторных животных в летальных и сублетальных дозах. При специфическом эффективном торможении синтеза АТФ в Мх печеночных фасциол (Fasciola hepatica) некоторых соединениями ДОК и ЗСА была обнаружена также терапевтическая противопаразитарная активность этих препаратов. Ряд природных фенольных соединений и веществ, выделенных из растений, микроорганизмов и морских животных, незначительно снижающих синтез энергии в Мх при мягком разобщении и проявляющих также высокую антиоксидантную активность, предложен в качестве потенциальных терапевтических радиопротекторов для их применения после ?-облучения, а также для лечения широкого круга заболеваний, в частности, связанных с сердечно-сосудистой и центральной нервной системой человека. На основе полученных корреляционных зависимостей протонофорной активности химических соединений на искусственных бислойных липидных мембранах (БЛМ), их разобщающей активности на Мх и терапевтической активности на лабораторных животных был разработан новый «Комплексный биофизический экспресс-метод отбора лекарственных препаратов на бислойных липидных и нативных мембранных системах». Активность соединений зависела от особенностей их химической структуры, наличия активных функциональных групп, концентрации в растворе, липофильности в мембране, степени и типа диссоциации, коэффициента распределения и подвижности нейтральной (ТН2) и заряженных форм (ТН- и Т--) в мембране. Метод предназначен для скрининга и целенаправленного синтеза новых, мембранотропных протонофоров и антиоксидантов, менее токсичных, потенциально эффективных лекарственных препаратов, а также для определения стабильности их активности во времени. Увеличение протонной проводимости клеточных мембран с такими препаратами, может служить для контроля массы тела и термогенеза, за счет стимуляции углеводного и липидного обмена. Метод позволяет ускорять процесс отбора препаратов из большого известного в настоящее время количества биологически активных соединений (около 8 млн., ежегодно синтезируются более 300 тыс.), применять их также для ускорения лечения динамических заболеваний пациентов в российских и зарубежных клиниках. С его помощью были обнаружены новые классы противопаразитарных, бактерицидных, радиопротекторных и противоопухолевых веществ. Проведенные исследования показали, что многие лекарственные препараты (70-80 %) являются мембранотропными соединениями, разобщителями окислительного фосфорилирования, протонофорами и антиоксидантами по механизму молекулярного действия, регуляторами клеточного метаболизма. На основе наших исследований и рекомендаций в настоящее время в медицинской практике используется ряд эффективных препаратов: противопаразитарные (битионол), противобактерицидные (батридин), радиозащитные (тегалид), противоопухолевые препараты, для лечения сердечнососудистой системы (капиллар, кудесан, эхинохром), стимуляторы и ингибиторы роста. Биофизическим методом было также исследовано действие некоторых пробиотиков, анестетиков, антибиотиков, ионизирующих и неионизирующих излучений на ионную проводимость искусственных и нативных мембранных систем, процессы образования энергии в клетке, были изучены также физиологические системы и выживаемость целого организма лабораторных животных. Ранее полагалось, что ДНК является основной и единственной мишенью в клетке для действия радиации.
Аннотации трех наиболее значимых публикаций:
1. Кожокару А.Ф. Механизм действия физических факторов и химических соединений на электролитах, мембранных системах и на целом организме // Современные проблемы науки и образования. 2009. № 6. Ч. 1. С. 14-17.
2. Кожокару А.Ф. Протонофорное и антиоксидантное действие природных флавоноидов, синтетических серусодержаших двухосновных кислот и других фенольных соединений. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2014, ч. 1 (№ 11), c. 39-49.
3. Кожокару А.Ф. Бислойные липидные и нативные мембраны как тест-системы для исследования природных и синтетических фенольных соединений. Сб. «Липидология – наука ХХI века», Казань, ИП Синяев Д.Н. 2014, с. 119-131. Код статьи 528e6628daa84.